Las neoplasias mamarias suponen una buena parte de la patología que vemos a diario, un reflejo de su elevada frecuencia de presentación. Empezamos el 2011 con una revisión general y una puesta al día de los aspectos clínicos y patológicos de las neoplasias mamarias en la perra.

Incidencia

Egenvall et al.(2005) refieren una incidencia de 111 casos de neoplasia mamaria de cualquier tipo por cada 100.000 perros por año, sobre una población estudiada de 80.000 hembras. Dado que el estudio es europeo, donde existe poca tendencia a la castración de hembras antes del primer celo (a diferencia de EE.UU.) es probable que este dato sea aproximadamente extrapolable a la población española.

Edades de presentación

La edad media es de 10-11 años, con presentaciones muy raras por debajo de los 4 años.

Razas

No parece existir predisposición racial concreta (aunque en algunos trabajos se cita a los Caniches y los Teckels como razas predispuestas).

Itoh et al. (2005) refieren una mayor incidencia de neoplasias malignas en razas grandes (58%) que en razas pequeñas (25%).

Factores hormonales y genéticos

Sabemos desde hace tiempo que existe una clara relación entre hormonas sexuales y neoplasias mamarias en la perra. El riesgo de desarrollar una neoplasia maligna en perras castradas antes del primer celo es de tan sólo un 0,05%. Asciende al 8% si la castración se practica después del primer estro y al 26% si se practica después del segundo celo (Schneider, 1969). Más adelante ya no existen diferencias de riesgo entre hembras castradas y enteras, aunque sí parece que la ovariectomía, a cualquier edad, reduce la incidencia de neoplasias benignas (Misdorp, 1991).

Se han publicado múltiples trabajos analizando la presencia y densidad de receptores de estrógenos y progesterona en distintos tipos de neoplasias. Dichos receptores, presentes de forma natural en el tejido mamario, persiten en lesiones benignas de tipo displásico, hiperplásico o neoplásico benigno pero disminuyen en densidad o desaparecen en neoplasias malignas.

Sobre un total de 228 tumores, Martín de las Mulas et al. (2005) encuentran positividad inmunohistoquímica para estrógenos o progesterona en el 96% de las lesiones benignas, reduciéndose al 66% en las malignas.

Más recientemente Chang et al. (Chang, 2009) confirman estos porcentajes (el 95,8% de las lesiones benignas expresan receptores de estrógenos y el 100% receptores de progesterona, mientras que en las lesiones malignas la expresividad es del 50,6% y 71,9%, respectivamente). Apuntan que las neoplasias malignas positivas para progesterona presentan supervivencias significativamente más largas, especialmente cuando existe positividad combinada para estrógenos y progesterona (Chang, 2009).

En referencia a genes y oncogenes expresados en neoplasias mamarias, existen numerosos estudios realizados, generalmente en la estela de los conocimientos desarrollados en patología humana. Estos son algunos ejemplos:

• El oncogen c-erbB-2: los estudios aún son contradictorios y no parecen ponerse de acuerdo aún sobre su expresión aumentada en neoplasias benignas o malignas.
• Las mutaciones del gen supresor de tumores p53 parecen estar presentes en un 15-30% de neoplasias malignas (Chu, 1998, Veldhoen, 1999, Wakui, 2001) y podrían conferir mayor riesgo de recurrencia y mortalidad relacionada con la neoplasia (Wakui, 2001).
• Las mutaciones del gen BRCA1 (responsable de una parte de los tumores mamarios hereditarios en mujeres) se han detectado en algunas neoplasias mamarias (Yuzbasiyan-Gurkan, 1999).

Todos estos estudios son todavía iniciales e insuficientes para conocer de forma clara el papel de los diferentes genes en el desarrollo de neoplasias y la utilidad pronóstica que pueda tener su detección.

Los genes no son los únicos elementos estudiados. La expresión de ciertas proteínas también se ha venido estudiando en los últimos años:

• Proteínas relacionadas con la apoptosisⁱ[1]: algunos trabajos revelan un incremento de proteínas antiapotóticas (bcl-2, bcl-Xl) y una disminución de proteínas pro-apoptóticas (Bax, caspasas) (Kumaragurupan, 2005).
• Los enzimas de la ciclooxigenasa (COX-2) parecen estar incrementados en las neoplasias malignas, aunque presentes también en menor cantidad en lesiones benignas (veáse “nota sobre COX-2” en “Casos y Temas” para un comentario más detallado al respecto).

Comportamiento biológico

Entre un 41 y un 53% de las neoplasias mamarias caninas se consideran histológicamente malignas. Ello no implica necesariamente un comportamiento maligno de la lesión, comportamiento que viene determinado también por otros factores además del histológico.

Sobre la correlación clínico-patológica

La última clasificación histológica de neoplasias mamarias publicada por la WHO (World Health Organization), y que es la que empleamos en el diagnóstico patológico, pretende indicar un gradiente de potencial de malignidad (Misdorp, 1999).

La clasificación, sin embargo, como casi todas las clasificaciones, no es perfecta. Por ejemplo, no establece diferencias entre adenocarcinomas (originados en el epitelio glandular) y carcinomas ductales (originados en el epitelio de conductos mamarios, intra o extralobulares). Esta distinción es fundamental en patología humana, porque existen marcadas diferencias de comportamiento biológico, diferencias que también podrían existir en neoplasias caninas. Benjamin et al. indican un riesgo ocho veces mayor de ser causa de muerte para las lesiones malignas ductales que para los adenocarcinomas (Benjamin, 1999).

Se han publicado algunos trabajos proponiendo sistemas de gradación tumoral en función de diversos criterios morfológicos (Gilbertson, 1983; Karayannopoulou, 2005). Es probable que esta sea una vía interesante que nos permita afinar más el pronóstico de las distintas neoplasias, pero todavía nos faltan trabajos que demuestren su utilidad y permitan su uso estandarizado.

Por otra parte, empiezan a surgir algunos estudios de lesiones premalignas con nuevas denominaciones derivadas directamente de la patología humana (Mouser, 2010). Parece que la prevalencia de lesiones como la Hiperplasiaⁱ Ductal Atípica (ADH) o el Carcinoma ductal in situ (DCIS) podrían ser más frecuentes en la perra de lo imaginado, y el diagnóstico precoz de este tipo de neoplasias incipientes sería un gran paso adelante. La intervención en etapas iniciales mejoraría drásticamente el pronóstico y evitaría el desarrollo de lesiones de más difícil manejo.

Terapia

1. Quirúrgica: a día de hoy sigue siendo la terapia de elección. A diferencia de lo que ocurre en la gata, no existen ventajas terapéuticas adicionales cuando se practica mastectomía radical con respecto a la local, por lo que el abanico de decisiones quirúrgicas es más amplio y basado en criterios como el tamaño de la neoplasia, su carácter único o múltiple o el aspecto infiltrante o no.
   1. Lanodulectomía está indicada para lesiones pequeñas (menores de 0,5 cm), superficiales y no fijadas al tejido circundante. Si la lesión resulta benigna, generalmente no son necesarias más intervenciones, incluso aunque el patólogo no pueda confirmar una extirpación completa. Si resulta maligna, se requiere una ampliación de márgenes de 1 a 2 cm.
   2. Lamastectomía simple estaría indicada para lesiones mayores de 1 cm localizadas centralmente en la mama y con cierto grado de adherencia. Si existe riesgo aparente de implicación cutánea o de planos profundos, la excisión debe incluir piel o fascia, respectivamente.
   3. Lamastectomía regional tiene las mismas indicaciones que el caso anterior pero tiene en cuenta las conexiones linfáticas entre las diferentes mamas. Si bien es cierto que las cuatro glándulas están conectadas linfáticamente, esta conexión es mayor entre las glándulas 1 y 2 (1, 2 y 3 drenan en el ganglio axilar) y entre las glándulas 4 y 5 (3, 4 y 5 drenan en el ganglio inguinal).

Los tumores que implican las glándulas 1,2 o 3 requieren extirpación en bloque y linfadenectomía axilar sólo si existe linfadenopatía y los que implican a las mamas 4 o 5, extirpación en bloque y linfadenectomía inguinal (siempre!, aunque no exista lesión aparente).

1. Mastectomía uni o bilateral: indicada cuando existen múltiples neoplasias grandes no extirpables por métodos más conservadores. Su elección se basa, por tanto, en un criterio práctico, no pronóstico.

Stratmann et al. publicaron un interesante trabajo de seguimiento de pacientes sometidas a mastectomía regional por neoplasia maligna durante un año. Sorprendentemente encontraron que un 58% de los animales (de un total de 99) desarrollaron una segunda neoplasia en el tejido mamario restante de la misma cadena, también con características de malignidad (Stratmann, 2008). Es un porcentaje que está muy lejos de ser despreciable.

2. Quimioterapia: a día de hoy carecemos de una quimioterapia contrastadamente eficaz como terapia adyuvante. Existen indicios, sin embargo, de que algunos fármacos pueden tener utilidad (Karayannopoulou, 2001).

Pronóstico

Son varios los factores que se han relacionado con el pronóstico de las neoplasias mamarias:

1. Elgrado histológico: el índice de recurrencia o de metástasis en los dos primeros años tras la mastectomía está en torno a un 19% para las lesiones de grado 0 (carcinoma in situ o no invasivo), un 60% para los carcinomas de grado I (infiltración en tejido circundante) y un 97% para los de grado III (invasión vascular o linfática). (Gilbertson, 1983).
2. Elgrado de diferenciación nuclear (bien diferenciado, moderadamente diferenciado o pobremente diferenciado). El riesgo de recurrencia o metástasis en los dos primeros años tras la cirugía es de un 24% para las formas bien diferenciadas, un 68% para las moderadamente diferenciadas y un 90% para las pobremente diferenciadas (Gilbertson, 1983; Karayannopoulou, 2005).
3. La existencia derespuesta inflamatoria linfoide se considera un factor pronóstico positivo. Gilbertson et al. refieren que para las lesiones de grado I con respuesta inflamatoria el riesgo relativo de recurrencia en los dos primeros años es de un 45%, mientras que asciende a un 83% en los casos en que no existe dicha respuesta (Gilbertson, 1983).
4. Eltipo histológico de neoplasia. Los sarcomas y las formas anaplásicas de carcinoma presentan en general tiempos de supervivencia cortos (9-12 meses y 2,5 meses, respectivamente). (Hellmén, 1993; Misdorp, 1971).
5. Eltamaño de la lesión también se correlaciona con el pronóstico, existiendo diferencias significativas cuando se comparan T1 (< 3cm) y T2 (entre 3 y 5 cm) y T1 con T3 (> 5 cm). La diferencia entre T2 y T3 no está completamente clarificada todavía, existiendo estudios con diferencias significativas y otros sin. Cuando existe invasión linfática o metástasis ganglionar, sin embargo, no existen diferencias significativas entre T1, T2 y T3 (Kurzman, 1986).

Recientemente Ferreira et al. han confirmado que las lesiones T3 presentan una menor expresión de receptores de progesterona y una mayor expresión de marcadores de proliferación celular (Ferreira, 2009).

6. La existencia demetástasis ganglionar se relaciona con un pronóstico pobre, con un 80% de recurrencias en los 6 primeros meses (Gilbertson, 1983; Kurzman, 1986; Yamagami, 1996). La mortalidad relacionada con la neoplasia mamaria ascendería a un 86% (Karayannopoulou, 2001).
7. La existencia demetástasis distantes se relaciona con una supervivencia corta, en torno a unos 5 meses tras la cirugía (Philibert, 2003).

Perspectivas

Creo que la evolución de la patología mamaria pasará por dos tendencias que ya empiezan a intuirse. La primera, y más evidente, será el empleo estandarizado, rutinario, por decirlo así, de técnicas de biología molecular o de inmunohistoquímica que nos permitirán afinar los pronósticos.

La segunda tendencia, aunque lejana aún, será el diagnóstico precoz de lesiones malignas y premalignas, lo cuál requerirá la identificación de pacientes de riesgo, la mejora en las técnicas de detección clínica precoz y una mayor preparación de los patólogos, pasando posiblemente por una reformulación de la clasificación de tumores.